Imunosenesens, Senolitik, dan Senomorfik: Memahami Penuaan Sistem Imun dan Arah Terapi Senoterapeutik

Pendahuluan

Populasi dunia menua dengan cepat. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan bahwa pada tahun 2030 satu dari enam penduduk dunia berusia 60 tahun atau lebih, dan jumlah lansia akan berlipat dua menjadi sekitar 2,1 miliar jiwa pada tahun 2050 (1). Indonesia juga telah memasuki era penuaan penduduk, sehingga pemahaman tentang perubahan biologis pada lansia menjadi kebutuhan nyata dalam pelayanan kesehatan.

Salah satu perubahan biologis yang paling berdampak adalah melemahnya sistem imun. Dalam praktik sehari-hari, hal ini tampak sebagai kerentanan lansia terhadap pneumonia, influenza, herpes zoster, dan infeksi saluran kemih, serta perjalanan penyakit yang cenderung lebih berat. Pandemi COVID-19 memperlihatkan pola yang sama: usia lanjut menjadi salah satu faktor risiko terkuat untuk penyakit berat dan kematian.

Perubahan sistem imun yang menyertai penuaan dikenal sebagai imunosenesens (immunosenescence). Imunosenesens tidak sekadar berarti imunitas yang melemah. Istilah ini menggambarkan disregulasi: sebagian fungsi pertahanan menurun, sementara aktivitas peradangan latar justru meningkat (2,3).
Perkembangan ilmu biologi penuaan juga memunculkan kelompok terapi baru yang disebut senoterapeutik, yaitu senolitik dan senomorfik. Keduanya menargetkan sel senesen, yang diduga menjadi salah satu sumber peradangan kronis pada lansia. Istilah ini kini mulai beredar luas, termasuk dalam promosi suplemen anti penuaan.

Maka muncul beberapa pertanyaan penting. Apa yang sebenarnya berubah pada sistem imun lansia? Mengapa vaksin kurang efektif pada usia lanjut, dan bagaimana mengatasinya? Apakah senolitik dan senomorfik sudah terbukti bermanfaat pada manusia, atau masih berada di tahap penelitian?

Artikel ini membahas konsep dan mekanisme imunosenesens, dampaknya terhadap infeksi dan respons vaksinasi, intervensi yang telah memiliki dukungan bukti, serta posisi terkini senolitik dan senomorfik berdasarkan penelitian praklinis dan uji klinis pada manusia.

Faktor yang Memengaruhi Kecepatan Imunosenesens

Imunosenesens tidak berlangsung dengan kecepatan yang sama pada setiap orang. Dua orang berusia 75 tahun dapat memiliki sistem imun dengan kondisi biologis yang sangat berbeda. Setidaknya lima faktor berperan dalam menentukan kecepatannya (2,4).

Faktor pertama adalah genetik dan epigenetik. Predisposisi genetik memengaruhi laju penuaan imun, sementara mekanisme epigenetik, yaitu metilasi DNA, modifikasi histon, dan perubahan struktur kromatin, mengatur ekspresi gen sel imun dan ikut berubah seiring usia.

Faktor kedua adalah stres oksidatif. Akumulasi reactive oxygen species (ROS) mempercepat pemendekan telomer. Telomer membatasi berapa kali sel dapat membelah, sehingga limfosit, yang harus berproliferasi saat menghadapi infeksi, menjadi sangat terdampak.

Faktor ketiga adalah status nutrisi dan sosiodemografi. Malnutrisi berkaitan erat dengan penurunan imunitas, dan defisiensi makronutrien maupun mikronutrien seperti zinc serta vitamin D dan E memengaruhi respons imun secara menyeluruh.

Faktor keempat adalah jenis kelamin dan hormon. Androgen berkontribusi terhadap kecepatan involusi timus, dan laju imunosenesens berbeda antara laki-laki dan perempuan.

Faktor kelima adalah riwayat paparan antigen sepanjang hidup. Infeksi laten kronis, terutama oleh sitomegalovirus (CMV), dikaitkan dengan menyusutnya populasi sel T naif dan ekspansi klonal sel T CD8+ yang telah berdiferensiasi akhir (3).
Karena itu, usia kronologis tidak selalu mencerminkan usia biologis sistem imun. Sebagian faktor di atas, terutama nutrisi dan gaya hidup, dapat dimodifikasi.

Tiga Ciri Utama Imunosenesens

Imunosenesens merupakan proses kompleks yang melibatkan reorganisasi organ limfoid dan perubahan regulasi pada tingkat sel. Akibatnya, respons terhadap infeksi maupun vaksin pada lansia menjadi kurang memadai (3). Tiga ciri berikut paling sering dibahas dalam literatur.

Involusi timus

Timus adalah organ tempat sel T dimatangkan dan diseleksi. Organ ini mulai mengecil sejak awal masa dewasa. Seiring waktu, ruang epitel tempat pembentukan sel T (timopoiesis) menghilang dan digantikan oleh jaringan lemak serta ruang perivaskular yang tidak lagi memproduksi sel T (3).
Konsekuensinya, produksi sel T naif baru menurun tajam. Sel T naif adalah sel yang belum pernah bertemu antigen dan diperlukan untuk mengenali patogen atau vaksin yang baru. Ruang yang ditinggalkan diisi oleh sel T memori yang telah berdiferensiasi akhir. Laporan pada orang dewasa yang menjalani timektomi pada masa kanak-kanak, yang memperlihatkan imunosenesens dini, menegaskan pentingnya peran timus (3).

Inflammaging dan sel senesen

Ciri kedua adalah inflammaging, yaitu peradangan kronis derajat rendah yang menetap tanpa infeksi yang nyata. Konsep ini diperkenalkan oleh Franceschi dan kolega pada tahun 2000, dan kini termasuk salah satu dari 12 hallmarks of aging (5,6).
Pusat dari proses ini adalah sel senesen, yaitu sel yang berhenti membelah secara permanen akibat kerusakan atau stres, tetapi tetap hidup dan aktif secara metabolik. Sel senesen mengeluarkan berbagai molekul yang disebut senescence-associated secretory phenotype (SASP), antara lain IL-1, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α, kemokin, faktor pertumbuhan, dan enzim pengurai matriks jaringan (3,7).
SASP dapat memengaruhi sel di sekitarnya dan bahkan menginduksi senesens pada sel tetangga. Di sisi lain, sistem imun yang menua kurang efektif membersihkan sel senesen. Hasilnya adalah lingkaran yang saling memperkuat: imunosenesens memperlambat pembersihan sel senesen, sementara sel senesen memperberat inflamasi dan disfungsi imun (3). Lingkaran inilah yang menjadi sasaran terapi senolitik dan senomorfik.

Perubahan metabolik sel imun

Ciri ketiga adalah perubahan metabolisme sel imun. Sel imun yang menua menunjukkan gangguan fungsi mitokondria, peningkatan ROS, dan pergeseran pola penggunaan glukosa. Perubahan ini mengganggu aktivasi sel T dan sel B (3,4).
Kadar nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) juga menurun seiring usia, akibat berkurangnya sintesis dan meningkatnya pemakaian untuk perbaikan kerusakan DNA. Penurunan NAD+ dikaitkan dengan aktivasi inflammasom NLRP3, yang dapat mempercepat inflamasi dan imunosenesens (4). Hubungan ini sebagian besar didukung oleh penelitian eksperimental, sehingga relevansinya pada manusia masih terus diteliti.

Apa yang Berubah pada Sel-Sel Imun?

Perubahan paling nyata selama penuaan terjadi pada sel T, yang bertanggung jawab atas imunitas seluler. Namun, sel B dan sel imun bawaan juga ikut berubah (2,3).

Limfosit T

Jumlah sel T naif terus menurun, dengan penurunan paling tajam setelah usia 70 tahun. Fungsinya pun terganggu: telomer memendek, sinyal reseptor sel T melemah, produksi IL-2 berkurang, dan diferensiasi menjadi sel efektor terhambat (2).

Sel T CD8+ (sitotoksik) mengalami perubahan terbesar akibat replicative senescence. Salah satu penandanya adalah hilangnya molekul ko-stimulator CD28. Akumulasi sel T CD8+CD28− dikaitkan dengan respons vaksin influenza yang buruk dan fraktur osteoporotik (2). Sel T CD8+CD28− juga dikaitkan dengan disfungsi vaskular dan aterosklerosis (3).
Sebaliknya, jumlah dan fungsi sel T CD4+ (helper) relatif lebih terjaga, meskipun respons sel T memori CD4+ menurun pada usia sangat lanjut (2).

Limfosit B

Kompartemen sel B lebih banyak diisi oleh sel memori, sedangkan sel B naif berkurang. Sel B memori yang lebih tahan terhadap apoptosis terus menumpuk, sehingga keragaman antibodi menyempit (2).
Kadar imunoglobulin total dalam serum relatif stabil, tetapi kualitasnya menurun. Gangguan class-switch recombination dan hipermutasi somatik menyebabkan afinitas antibodi terhadap antigen menjadi lebih rendah (2). Dengan kata lain, jumlah antibodi tidak banyak berubah, tetapi kemampuannya mengikat patogen secara tepat berkurang.

Sistem imun bawaan

Sistem imun bawaan juga mengalami perubahan fungsi, meskipun jumlah selnya sering kali tidak banyak berubah (2).
Jumlah neutrofil relatif terjaga, tetapi kemampuannya memfagositosis bakteri yang telah teropsonisasi dan respons efektor melalui reseptor Fc menurun, sehingga pembersihan bakteri menjadi kurang efektif. Fungsi makrofag juga menurun seiring usia, termasuk berkurangnya ekspresi MHC kelas II, prekursor makrofag, dan kemampuan fagositosis. Akibatnya, penyajian antigen kepada sel T ikut melemah (2).

Pada sel dendritik, kemampuan memfagositosis sel apoptotik, makropinositosis, dan migrasi berkurang. Perubahan ini turut mendorong status proinflamasi pada usia lanjut. Sementara itu, kapasitas fungsional sel natural killer (NK) per sel menurun, meskipun sebagian dikompensasi oleh peningkatan jumlah sel NK matur. Penurunan ini berarti pengawasan terhadap sel yang terinfeksi virus dan sel tumor menjadi kurang optimal (2).
Menariknya, sitotoksisitas sel NK yang tetap tinggi dikaitkan dengan penuaan yang sehat (2). Temuan ini menunjukkan bahwa penuaan imun tidak seragam dan sebagian lansia mampu mempertahankan fungsi imun yang baik.

Dampak Klinis: Infeksi dan Respons Vaksin

Konsekuensi klinis imunosenesens yang paling nyata adalah meningkatnya kerentanan terhadap infeksi dan menurunnya respons terhadap vaksinasi. Ironisnya, kelompok yang paling membutuhkan perlindungan vaksin justru memberikan respons yang paling lemah.

Mengapa vaksin kurang efektif pada lansia?

Vaksin bekerja dengan memperkenalkan antigen baru kepada sel T dan sel B naif. Ketika jumlah dan fungsi sel naif menurun, kemampuan tubuh membentuk respons terhadap antigen baru ikut melemah. Akumulasi sel T efektor CD28− juga ditemukan pada lansia yang kurang berespons terhadap vaksin influenza. Selain itu, titer antibodi setelah booster tetanus pada lansia lebih rendah dan menurun lebih cepat dibandingkan usia muda (2).

Tinjauan kuantitatif Goodwin dan kolega tahun 2006 menganalisis 31 penelitian respons antibodi terhadap vaksin influenza yang dilakukan antara tahun 1986 dan 2002. Setelah penyesuaian, peluang lansia mencapai serokonversi dan seroproteksi hanya sekitar 0,24–0,59 kali dibandingkan dewasa muda. Dengan kata lain, lansia sekitar 1,7–4,2 kali lebih kecil kemungkinannya untuk berespons. Para peneliti memperkirakan efikasi klinis vaksin influenza pada lansia hanya 17–53%, dibandingkan 70–90% pada dewasa muda (8).
Perlu dicatat bahwa angka tersebut berasal dari penelitian dengan penanda serologis, dan efikasi sebenarnya sangat bergantung pada kecocokan galur virus setiap musim. Meskipun demikian, polanya konsisten: respons vaksin menurun seiring usia.

Strategi vaksin yang dirancang untuk lansia

Pemahaman tentang imunosenesens telah diterjemahkan menjadi strategi vaksin yang lebih efektif. Ada dua pendekatan utama: menaikkan dosis antigen, dan menambahkan adjuvan yang memperkuat aktivasi sistem imun bawaan. Banyak adjuvan modern diduga bekerja sebagai agonis Toll-like receptor (TLR), meskipun mekanisme lengkapnya belum sepenuhnya dipahami (2).

Pendekatan dosis tinggi diuji oleh DiazGranados dan kolega pada tahun 2014. Dalam RCT yang melibatkan 31.989 orang berusia 65 tahun ke atas, vaksin influenza dengan kandungan antigen empat kali lipat menghasilkan kasus influenza terkonfirmasi laboratorium sebesar 1,4%, dibandingkan 1,9% pada kelompok dosis standar. Angka ini setara dengan efikasi relatif 24,2% (9).

Pendekatan adjuvan memberikan hasil yang lebih mencolok pada vaksin herpes zoster rekombinan yang mengandung adjuvan AS01B. Penelitian Cunningham dan kolega tahun 2016 pada 13.900 orang berusia 70 tahun ke atas menunjukkan efikasi 89,8% (95% CI 84,2–93,7) terhadap herpes zoster. Analisis gabungan pada kelompok usia yang sama menunjukkan efikasi 88,8% terhadap neuralgia pascaherpes (10).
Pendekatan serupa digunakan pada vaksin respiratory syncytial virus (RSV) prefusion F dengan adjuvan AS01E. Dalam penelitian Papi dan kolega tahun 2023 yang melibatkan 24.966 orang berusia 60 tahun ke atas, vaksin ini memiliki efikasi 82,6% terhadap infeksi saluran napas bawah akibat RSV dan 94,1% terhadap penyakit berat (11).
Hasil vaksin zoster sangat penting dari sudut pandang imunosenesens. Efikasinya tetap tinggi pada kelompok berusia 70 tahun ke atas dan tidak berbeda bermakna antarkelompok usia (10). Temuan ini menunjukkan bahwa sebagian hambatan imunosenesens dapat diatasi melalui rancangan vaksin yang tepat.

Di Indonesia, Satgas Imunisasi Dewasa Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) memperbarui jadwal imunisasi dewasa pada Februari 2025. Pembaruan ini menambahkan vaksin RSV dan menempatkan lansia sebagai kelompok prioritas vaksinasi penyakit pernapasan (12). Pemilihan jenis dan waktu vaksin tetap perlu disesuaikan dengan kondisi masing-masing pasien melalui konsultasi dengan dokter.

Dapatkah Imunosenesens Dimodifikasi?

Sebagian proses imunosenesens tampaknya dapat dipengaruhi, tetapi tingkat buktinya berbeda untuk setiap intervensi. Perlu dibedakan antara intervensi yang memperbaiki penanda imun dalam penelitian dan intervensi yang telah terbukti menurunkan kejadian infeksi pada lansia.

Pola makan dan restriksi kalori

Diet Mediterania, yang kaya buah, sayur, biji-bijian, kacang-kacangan, dan minyak zaitun, dikaitkan dengan penurunan penanda inflamasi seperti CRP, IL-6, ICAM-1, dan VCAM-1 (2). Penelitian NU-AGE oleh Ghosh dan kolega tahun 2020 melibatkan sekitar 600 lansia berusia di atas 65 tahun dari lima negara Eropa. Setelah satu tahun, kelompok diet Mediterania menunjukkan perubahan mikrobiota usus ke arah yang lebih sehat, disertai penurunan penanda inflamasi dan berkurangnya perkembangan frailty dibandingkan kelompok kontrol (14).

Restriksi kalori juga menarik perhatian. Dalam uji klinis CALERIE, Spadaro dan kolega tahun 2022 melaporkan bahwa pengurangan asupan kalori sekitar 14% selama dua tahun pada orang dewasa sehat meningkatkan volume fungsional timus pada pemeriksaan MRI, yang mengindikasikan peningkatan produksi sel T (13).

Namun, peserta CALERIE adalah orang dewasa muda hingga paruh baya yang sehat dan tidak mengalami obesitas, bukan lansia. Pada lansia, risiko utama justru malnutrisi dan sarkopenia, sehingga restriksi kalori tidak dapat direkomendasikan. Temuan ini lebih berguna sebagai petunjuk biologis bahwa timus manusia dewasa masih memiliki kapasitas untuk berubah.

Aktivitas fisik

Latihan fisik teratur dengan intensitas sedang dilaporkan menurunkan kadar sitokin proinflamasi IL-6 dan CRP (2). Penelitian potong lintang Duggal dan kolega tahun 2018 membandingkan 125 pesepeda amatir berusia 55–79 tahun yang aktif hampir sepanjang masa dewasanya dengan 75 lansia yang tidak aktif. Kelompok pesepeda memiliki jumlah sel T yang baru keluar dari timus lebih tinggi, setara dengan dewasa muda, serta kadar IL-7 yang lebih tinggi dan IL-6 yang lebih rendah (15).
Menariknya, frekuensi sel T CD8+ senesen tidak berbeda antara kedua kelompok (15). Temuan ini menunjukkan bahwa aktivitas fisik tidak mencegah semua aspek imunosenesens. Desain potong lintang juga tidak dapat menyingkirkan kemungkinan bahwa orang dengan sistem imun yang lebih baik memang cenderung lebih aktif.

Mikronutrien

Beberapa mikronutrien memiliki peran yang jelas dalam fungsi imun, tetapi hasil uji klinis suplementasinya bervariasi.
Zinc diperlukan oleh lebih dari 300 enzim, termasuk enzim yang berperan dalam sistem imun (2). Dalam RCT Prasad dan kolega tahun 2007 pada 50 orang berusia 55–87 tahun, suplementasi zinc 45 mg per hari selama 12 bulan menurunkan kejadian infeksi serta kadar TNF-α dan penanda stres oksidatif dibandingkan plasebo (16). Namun, ukuran sampelnya kecil, sehingga hasil ini perlu dikonfirmasi oleh penelitian yang lebih besar.

Vitamin E membantu menjaga fluiditas membran sel imun, produksi IL-2, dan aktivasi sel T naif (2). RCT Meydani dan kolega tahun 2004 pada penghuni panti werdha memberikan vitamin E 200 IU per hari. Suplementasi ini tidak menurunkan infeksi saluran napas bawah sebagai luaran utama, tetapi menurunkan kejadian infeksi saluran napas atas (17).
Vitamin D meningkatkan aktivasi TLR dan produksi cathelicidin, peptida antimikroba yang berperan dalam pertahanan terhadap Mycobacterium tuberculosis (2). Meta-analisis Jolliffe dan kolega tahun 2021 yang mencakup 43 RCT dengan 48.488 peserta menemukan efek perlindungan yang kecil terhadap infeksi saluran napas akut secara keseluruhan (OR 0,92; 95% CI 0,86–0,99). Akan tetapi, pada kelompok berusia 65 tahun ke atas efeknya tidak bermakna (OR 0,96; 95% CI 0,90–1,02) (18).

Vitamin A berperan menjaga integritas epitel saluran napas dan saluran cerna, sedangkan vitamin C menekan stres oksidatif dan mendukung pembentukan antibodi (2).
Pesan praktisnya adalah memastikan kecukupan mikronutrien, terutama pada lansia dengan malnutrisi atau asupan yang buruk. Suplementasi dosis tinggi secara rutin pada lansia yang status gizinya baik belum didukung bukti yang kuat.

Mikrobiota usus: probiotik, prebiotik, dan sinbiotik

Mikrobiota usus mengalami perubahan pada usia lanjut akibat malnutrisi, penggunaan obat-obatan, dan imunosenesens itu sendiri. Probiotik (seperti Lactobacillus dan Bifidobacterium), prebiotik (seperti fruktooligosakarida dan galaktooligosakarida), maupun kombinasi keduanya (sinbiotik) dapat dipertimbangkan, terutama pada lansia dengan imunokompromais atau status nutrisi buruk (2). Bukti manfaatnya terhadap luaran klinis masih heterogen, bergantung pada galur, dosis, dan populasi yang diteliti.

Regenerasi timus dan imunomodulasi

Pada tingkat penelitian, beberapa pendekatan sedang dikembangkan untuk meningkatkan kembali produksi sel T. Di antaranya adalah keratinocyte growth factor (KGF), IL-7, dan ghrelin. IL-7 dilaporkan meningkatkan keluaran timus, jumlah sel T CD4+ dan CD8+, serta respons antibodi terhadap vaksin influenza. Ghrelin meningkatkan keluaran timus sekaligus menurunkan sitokin proinflamasi. Aktivator telomerase juga diteliti untuk mengembalikan fungsi antivirus sel T CD8+ yang terstimulasi kronis (2). Seluruh pendekatan ini masih bersifat eksperimental dan belum tersedia untuk penggunaan klinis rutin.

Senoterapeutik: Senolitik dan Senomorfik

Jika sel senesen dan SASP merupakan salah satu penggerak inflammaging dan imunosenesens, maka sel tersebut menjadi sasaran terapi yang logis. Pendekatan ini disebut senoterapeutik, dan terdiri atas dua strategi utama (7,19).

Strategi pertama adalah senolitik, yaitu agen yang secara selektif mengeliminasi sel senesen. Hasil akhirnya adalah apoptosis sel senesen, sehingga sumber SASP ikut berkurang. Strategi kedua adalah senomorfik, yaitu agen yang menekan produksi atau sekresi SASP tanpa membunuh selnya. Dengan senomorfik, sel senesen tetap ada, tetapi sinyal proinflamasinya berkurang (7,19).

Kedua strategi ini bekerja pada titik yang berbeda dalam lingkaran yang telah dijelaskan sebelumnya. Stres seluler memicu senesens, sel senesen mengeluarkan SASP, SASP mempertahankan inflammaging dan disfungsi imun, lalu sistem imun yang menua semakin kurang mampu membersihkan sel senesen (3,7).
Senolitik memutus lingkaran ini di hulu dengan menghilangkan sel senesen, sedangkan senomorfik bekerja di hilir dengan menekan SASP yang dikeluarkan sel tersebut.

Cara kerja senolitik

Sel senesen bertahan hidup karena mengaktifkan jaringan pertahanan antiapoptosis yang disebut senescent-cell anti-apoptotic pathways (SCAPs). Jalur ini meliputi keluarga BCL-2/BCL-xL, PI3K/AKT, tirosin kinase, HSP90, dan interaksi FOXO4–p53. Senolitik bekerja dengan memutus jalur yang lebih diandalkan oleh sel senesen dibandingkan sel normal (19,20).

Senolitik yang paling banyak diteliti adalah kombinasi dasatinib dan quercetin (D+Q). Dasatinib merupakan penghambat tirosin kinase yang telah digunakan dalam terapi leukemia, sedangkan quercetin adalah flavonoid yang memengaruhi PI3K/AKT dan jalur bertahan hidup lainnya. Kombinasi ini termasuk senolitik generasi awal yang paling sering dipelajari (20).
Fisetin, flavonoid lain, menunjukkan aktivitas senolitik pada beberapa model hewan, dengan efek yang bergantung pada jenis sel dan konteks (20). Navitoclax bekerja dengan menghambat keluarga BCL-2, BCL-xL, dan BCL-w. Keterbatasan pentingnya adalah trombositopenia, karena trombosit juga bergantung pada BCL-xL untuk bertahan hidup (20).
Selain itu, sejumlah target lain sedang dikembangkan, antara lain penghambat HSP90, pengganggu interaksi FOXO4–p53, serta pendekatan imunologis seperti sel CAR-T yang menargetkan penanda permukaan sel senesen (3,20).

Cara kerja senomorfik

Senomorfik menargetkan regulator SASP. Pengatur transkripsi utama SASP adalah NF-κB dan C/EBPβ. Jalur lain yang terlibat meliputi mTOR, JAK/STAT, p38 MAPK, cGAS–STING, dan sitokin spesifik seperti IL-1, IL-6, dan IL-8 (7).
Kelompok senomorfik yang paling dikenal adalah rapamisin dan turunannya (rapalog). Penghambatan mTORC1 dapat menekan translasi dan produksi sebagian mediator SASP (4,7).

Metformin, pada model eksperimental, juga dapat menurunkan SASP melalui modulasi NF-κB (4). Efek senomorfik ini berbeda dari indikasi klinis metformin pada diabetes melitus, dan belum menjadi dasar untuk menggunakannya pada lansia tanpa diabetes.
Berbagai penghambat JAK, p38, dan NF-κB juga terbukti menurunkan SASP pada model eksperimental. Meskipun demikian, sebagian besar kandidat tersebut belum memiliki bukti klinis yang cukup untuk digunakan sebagai senoterapeutik (7).

Bukti pada manusia: menjanjikan, tetapi masih awal

Sebagian besar bukti senoterapeutik berasal dari penelitian pada hewan. Penelitian pada manusia mulai berkembang dalam lima tahun terakhir, tetapi umumnya masih berskala kecil.

Penelitian pertama senolitik pada manusia dilakukan oleh Justice dan kolega pada tahun 2019. Studi pilot open-label ini melibatkan 14 pasien fibrosis paru idiopatik yang menerima D+Q tiga hari per minggu selama tiga minggu. Jarak tempuh berjalan enam menit, kecepatan berjalan, dan waktu berdiri dari kursi membaik secara bermakna, tetapi fungsi paru tidak berubah. Penelitian ini tidak memiliki kelompok kontrol, sehingga belum dapat membuktikan efektivitas (21).

Pada tahun yang sama, Hickson dan kolega memberikan D+Q selama tiga hari kepada sembilan pasien penyakit ginjal diabetik dengan rerata usia 68,7 tahun. Dalam 11 hari, jumlah sel senesen pada jaringan lemak dan kulit menurun, disertai penurunan kadar IL-1α dan IL-6 dalam sirkulasi. Penelitian ini menjadi bukti pertama bahwa senolitik dapat mengurangi beban sel senesen pada manusia (22).

Gonzales dan kolega tahun 2023 kemudian menguji D+Q selama 12 minggu pada lima pasien Alzheimer ringan. Dasatinib terdeteksi dalam cairan serebrospinal empat dari lima peserta, sedangkan quercetin tidak terdeteksi. Pengobatan dapat ditoleransi, tetapi tidak ditemukan perubahan kognitif maupun pencitraan yang bermakna. Sebagai studi kelayakan tanpa kontrol, penelitian ini belum dapat menilai manfaat klinis (23).

Bukti yang lebih kuat datang dari RCT fase 2 oleh Farr dan kolega tahun 2024 pada 60 perempuan pascamenopause yang sehat. Peserta menerima D+Q tiga hari setiap 28 hari selama 20 minggu. Luaran primernya, yaitu perubahan penanda resorpsi tulang CTX, tidak berbeda dari kelompok kontrol. Peningkatan pembentukan tulang hanya terlihat sementara, dan manfaat yang lebih jelas terbatas pada subkelompok perempuan dengan beban sel senesen tinggi (24).

Penelitian terbaru oleh Millar dan kolega tahun 2025 melibatkan 12 lansia dengan gangguan kognitif ringan dan gaya berjalan lambat. Pemberian D+Q dua hari setiap dua minggu selama 12 minggu dapat ditoleransi dengan baik, dan peserta dengan skor kognitif awal terendah mengalami kenaikan skor Montreal Cognitive Assessment (MoCA) sebesar 2,0 poin. Namun, para peneliti sendiri menegaskan bahwa ukuran sampel yang sangat kecil membuat temuan ini mungkin terjadi karena kebetulan (25).

Pola yang muncul cukup konsisten. Senolitik tampaknya dapat ditoleransi dalam jangka pendek dan mampu mengurangi penanda sel senesen. Namun, manfaat klinisnya belum terbukti dalam RCT yang besar, dan manfaat yang ada mungkin terbatas pada individu dengan beban sel senesen tinggi (24).
Untuk senomorfik, bukti yang paling relevan dengan imunosenesens berasal dari penghambat mTOR. Mannick dan kolega tahun 2014 melaporkan bahwa everolimus dosis rendah selama enam minggu pada lansia berusia 65 tahun ke atas meningkatkan respons antibodi terhadap vaksin influenza sekitar 20% (26).

Namun, perjalanan berikutnya menjadi pelajaran penting. RTB101, penghambat mTORC1 generasi berikutnya, menurunkan infeksi saluran napas terkonfirmasi laboratorium dalam uji fase 2b pada 652 lansia. Sebaliknya, uji fase 3 pada 1.024 lansia tidak mencapai luaran primernya (27). Hasil yang menjanjikan pada tahap awal ternyata tidak selalu terulang pada uji yang lebih besar.

Mengapa belum digunakan sebagai terapi rutin?

Ada beberapa alasan senoterapeutik belum dapat direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada lansia (19,20).

Alasan pertama adalah bukti klinis yang masih terbatas. Hingga saat ini belum ada RCT besar yang membuktikan bahwa senolitik atau senomorfik menurunkan kejadian infeksi, disabilitas, atau kematian pada lansia.

Alasan kedua, sel senesen tidak selalu merugikan. Sel ini berperan dalam penyembuhan luka, perbaikan jaringan, dan penekanan pertumbuhan tumor, sehingga eliminasi yang berlebihan berpotensi mengganggu fungsi-fungsi tersebut (7,19).

Alasan ketiga adalah efek samping. Dasatinib merupakan obat kemoterapi dengan efek samping yang telah dikenal, navitoclax menyebabkan trombositopenia, dan penghambat mTOR berpotensi menekan sistem imun (20).

Alasan keempat, belum tersedia penanda yang terstandar untuk mengukur beban sel senesen pada pasien. Tanpa penanda tersebut, sulit menentukan siapa yang paling mungkin memperoleh manfaat dari terapi ini (19).

Implikasi bagi Praktik Geriatri

Pemahaman tentang imunosenesens memberikan dasar biologis bagi banyak keputusan klinis sehari-hari, meskipun terapi yang secara khusus menargetkannya belum tersedia. Dalam kerangka Comprehensive Geriatric Assessment (CGA), beberapa langkah berikut memiliki dukungan bukti yang lebih kuat.
Langkah yang paling nyata adalah memastikan vaksinasi sesuai jadwal. Formulasi yang dirancang untuk lansia, seperti vaksin dosis tinggi atau beradjuvan, dapat dipertimbangkan sesuai ketersediaan dan rekomendasi terkini (9–12). Status nutrisi juga perlu dinilai dan diperbaiki, terutama kecukupan energi, protein, dan mikronutrien pada lansia dengan malnutrisi, frailty, atau asupan yang buruk (2). Aktivitas fisik teratur yang disesuaikan dengan kemampuan, meliputi latihan aerobik, penguatan otot, dan keseimbangan, sebaiknya menjadi bagian dari rencana perawatan (15).

Dokter dan keluarga juga perlu mewaspadai presentasi infeksi yang atipikal. Lansia dengan infeksi tidak selalu mengalami demam, dan gejalanya dapat berupa penurunan nafsu makan, delirium, jatuh, atau penurunan fungsi. Selain itu, evaluasi polifarmasi penting dilakukan karena beberapa obat dapat memengaruhi status nutrisi, mikrobiota usus, maupun fungsi imun.

Di sisi lain, senolitik dan senomorfik sebaiknya hanya diberikan dalam konteks uji klinis yang terkontrol. Bila pasien atau keluarga menanyakan suplemen “anti-penuaan”, dokter dapat menjelaskan posisi buktinya secara jujur dan mengarahkan pada intervensi yang telah terbukti.

Kesenjangan Penelitian

Meskipun berkembang pesat, bidang ini masih menyisakan banyak pertanyaan penting.

Pertama, belum ada penanda biologis yang terstandar untuk mengukur imunosenesens maupun beban sel senesen dalam praktik klinis.

Kedua, sebagian besar penelitian senoterapeutik masih menilai penanda laboratorium, bukan luaran yang bermakna bagi pasien seperti kejadian infeksi, hospitalisasi, disabilitas, atau kemandirian.

Ketiga, pemilihan pasien masih menjadi tantangan. Hasil penelitian Farr dan kolega menunjukkan bahwa manfaat senolitik mungkin hanya muncul pada subkelompok dengan beban sel senesen tinggi, tetapi cara mengidentifikasi kelompok ini belum jelas (24).

Keempat, senolitik diberikan secara intermiten dengan pola hit and run, namun interval dan durasi pemberian yang optimal belum diketahui (22).

Kelima, keamanan jangka panjangnya belum diketahui, terutama pada lansia dengan multimorbiditas dan polifarmasi.

Keenam, hampir seluruh penelitian dilakukan di Amerika Utara dan Eropa. Penelitian pada populasi lansia Indonesia, dengan pola penyakit, status nutrisi, dan paparan infeksi yang berbeda, masih sangat diperlukan.

Kesimpulan

Imunosenesens adalah disregulasi sistem imun yang menyertai penuaan, bukan sekadar penurunan imunitas. Involusi timus menurunkan produksi sel T naif, sel T CD8+CD28− dan sel B memori menumpuk, fungsi sel imun bawaan melemah, dan sel senesen yang mengeluarkan SASP mempertahankan peradangan kronis derajat rendah atau inflammaging.

Dampak klinisnya nyata: lansia lebih rentan terhadap infeksi berat, dan respons terhadap vaksin menurun. Namun, sebagian hambatan ini dapat diatasi. Vaksin dosis tinggi dan vaksin beradjuvan telah terbukti memberikan perlindungan yang lebih baik pada lansia, bahkan pada kelompok berusia 70 tahun ke atas.

Intervensi gaya hidup, terutama pola makan seimbang seperti diet Mediterania dan aktivitas fisik teratur, berkaitan dengan profil imun yang lebih baik. Kecukupan mikronutrien penting dijaga, tetapi suplementasi rutin dosis tinggi pada lansia dengan status gizi baik belum didukung bukti yang konsisten.

Senolitik dan senomorfik membuka arah baru yang menarik karena menargetkan salah satu mekanisme dasar penuaan. Penelitian awal pada manusia menunjukkan bahwa senolitik dapat mengurangi penanda sel senesen dan cukup dapat ditoleransi dalam jangka pendek. Namun, manfaat klinisnya belum terbukti dalam uji klinis besar, dan pengalaman penghambat mTOR menunjukkan bahwa hasil awal yang menjanjikan tidak selalu terulang.

Sampai bukti yang lebih kuat tersedia, senoterapeutik tetap merupakan bidang penelitian, bukan terapi rutin. Fondasi pelayanan geriatri tetap berupa vaksinasi, nutrisi, aktivitas fisik, pengelolaan penyakit penyerta, dan penilaian geriatri yang komprehensif. Tujuannya bukan sekadar memperpanjang usia, tetapi mempertahankan fungsi, kemandirian, dan kualitas hidup lansia selama mungkin.

---

Daftar Pustaka

1. World Health Organization. Ageing and health [fact sheet]. Geneva: WHO; 1 Oktober 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health
2. Setiati S, Rizka A, Mulyana R. Imunosenesens. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-7. Jakarta: Interna Publishing; 2024.
3. Liu Z, Liang Q, Ren Y, Guo C, Ge X, Wang L, et al. Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2023;8:200. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01451-2
4. Wang Y, Dong C, Han Y, Gu Z, Sun C. Immunosenescence, aging and successful aging. Front Immunol. 2022;13:942796. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.942796
5. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244–254. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
6. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023;186(2):243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
7. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25:958–978. https://doi.org/10.1038/s41580-024-00727-x
8. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine. 2006;24(8):1159–1169. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.08.105
9. DiazGranados CA, et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med. 2014;371(7):635–645. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1315727
10. Cunningham AL, et al. Efficacy of the herpes zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older. N Engl J Med. 2016;375(11):1019–1032. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603800
11. Papi A, et al. Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults. N Engl J Med. 2023;388(7):595–608. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2209604
12. IDN Times. PAPDI rilis jadwal imunisasi dewasa terbaru, ada vaksin RSV. 20 Februari 2025. https://www.idntimes.com/health/medical/papdi-rilis-jadwal-imunisasi-dewasa-terbaru2025-00-92d83-j93kcc
13. Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, Ryu S, Sidorov S, Ravussin A, et al. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science. 2022;375(6581):671–677. https://doi.org/10.1126/science.abg7292
14. Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut. 2020;69(7):1218–1228. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319654
15. Duggal NA, Pollock RD, Lazarus NR, Harridge S, Lord JM. Major features of immunesenescence, including reduced thymic output, are ameliorated by high levels of physical activity in adulthood. Aging Cell. 2018;17(2):e12750. https://doi.org/10.1111/acel.12750
16. Prasad AS, Beck FW, Bao B, Fitzgerald JT, Snell DC, Steinberg JD, et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):837–844. https://doi.org/10.1093/ajcn/85.3.837
17. Meydani SN, Leka LS, Fine BC, et al. Vitamin E and respiratory tract infections in elderly nursing home residents: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(7):828–836. https://doi.org/10.1001/jama.292.7.828
18. Jolliffe DA, Camargo CA Jr, Sluyter JD, Aglipay M, Aloia JF, Ganmaa D, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(5):276–292. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00051-6
19. McHugh D, Durán I, Gil J. Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases. Nat Rev Drug Discov. 2025;24:57–71. https://doi.org/10.1038/s41573-024-01074-4
20. Lelarge V, et al. Senolytics: from pharmacological inhibitors to immunotherapies, a promising future for patients’ treatment. NPJ Aging. 2024;10:12. https://doi.org/10.1038/s41514-024-00138-4
21. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019;40:554–563. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.052
22. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–456. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.069
23. Gonzales MM, Garbarino VR, Kautz TF, Palavicini JP, Lopez-Cruzan M, Dehkordi SK, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481–2488. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02543-w
24. Farr JN, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2024;30(9):2605–2612. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03096-2
25. Millar CL, et al. A pilot study of senolytics to improve cognition and mobility in older adults at risk for Alzheimer’s disease. EBioMedicine. 2025;113:105612. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105612
26. Mannick JB, et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. 2014;6(268):268ra179. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009892
27. Mannick JB, Teo G, Bernardo P, Quinn D, Russell K, Klickstein L, et al. Targeting the biology of ageing with mTOR inhibitors to improve immune function in older adults: phase 2b and phase 3 randomised trials. Lancet Healthy Longev. 2021;2(5):e250–e262. https://doi.org/10.1016/S2666-7568(21)00062-3