Memahami hubungan antara inflamasi derajat rendah, perubahan sistem imun, dan perkembangan penyakit terkait usia.
Pendahuluan
Penuaan merupakan proses biologis kompleks yang melibatkan perubahan pada tingkat molekuler, seluler, jaringan, hingga organ. Selama beberapa dekade, penuaan terutama dipahami melalui akumulasi kerusakan sel, perubahan metabolisme, penurunan kapasitas regenerasi, dan berkurangnya kemampuan tubuh mempertahankan homeostasis. Namun, perkembangan ilmu biologi penuaan menunjukkan bahwa perubahan-perubahan tersebut memiliki keterkaitan erat dengan aktivitas sistem imun dan proses inflamasi.
Salah satu konsep penting yang berkembang adalah inflammaging, yaitu keadaan inflamasi kronis derajat rendah yang berkaitan dengan bertambahnya usia. Istilah ini diperkenalkan oleh Franceschi dan koleganya pada tahun 2000 untuk menjelaskan kecenderungan peningkatan aktivitas inflamasi sistemik selama proses penuaan, meskipun tidak selalu ditemukan infeksi akut ataupun penyakit inflamasi yang nyata (1).
Konsep tersebut semakin memperoleh perhatian setelah inflamasi kronis dimasukkan sebagai salah satu dari 12 hallmarks of aging dalam publikasi López-Otín dan koleganya di jurnal Cell tahun 2023 (2). Perkembangan ini memperkuat pandangan bahwa inflamasi tidak hanya muncul sebagai konsekuensi penyakit pada usia lanjut, tetapi juga dapat berperan dalam mekanisme biologis yang memengaruhi perjalanan penuaan itu sendiri.
Meskipun demikian, inflammaging tidak dapat disederhanakan menjadi anggapan bahwa semua proses penuaan disebabkan oleh peradangan. Penuaan melibatkan berbagai mekanisme yang saling berinteraksi, dan inflamasi kronis merupakan salah satu komponen penting dalam jaringan mekanisme tersebut.
Memahami Konsep Inflammaging
Secara fisiologis, inflamasi merupakan respons protektif yang diperlukan tubuh untuk menghadapi infeksi, memperbaiki kerusakan jaringan, dan mempertahankan integritas biologis. Pada keadaan normal, respons inflamasi akan mengalami resolusi setelah rangsangan yang memicunya terkendali.
Permasalahan muncul ketika aktivitas inflamasi berlangsung secara menetap, meskipun intensitasnya relatif rendah. Keadaan inilah yang menjadi karakteristik utama inflammaging.
Dalam literatur, inflammaging sering digambarkan sebagai chronic, low-grade, sterile inflammation. Istilah sterile menunjukkan bahwa aktivasi inflamasi dapat terjadi tanpa adanya infeksi aktif yang nyata, misalnya akibat pelepasan molekul dari sel yang mengalami kerusakan. Namun, hal ini tidak berarti bahwa paparan mikroorganisme, infeksi kronis, ataupun perubahan mikrobiota tidak berperan dalam proses tersebut (3–5).
Pada tingkat sistemik, inflammaging sering dikaitkan dengan peningkatan sejumlah mediator inflamasi, terutama interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), dan C-reactive protein (CRP). Akan tetapi, peningkatan mediator tersebut tidak terjadi secara seragam pada seluruh individu lanjut usia.
Variasi genetik, komposisi tubuh, aktivitas fisik, penyakit penyerta, paparan lingkungan, dan riwayat infeksi sepanjang kehidupan turut memengaruhi keadaan inflamasi seseorang. Oleh karena itu, usia kronologis yang sama tidak selalu mencerminkan keadaan inflamasi biologis yang sama (3,8).
KONSEP UTAMA
Inflammaging menggambarkan keadaan inflamasi kronis derajat rendah yang berkaitan dengan penuaan. Proses ini tidak terjadi secara seragam pada seluruh lansia dan tidak berarti bahwa setiap peningkatan penanda inflamasi disebabkan oleh usia.
Mekanisme Molekuler yang Mendasari Inflammaging
Perkembangan penelitian menunjukkan bahwa inflammaging tidak berasal dari satu mekanisme tunggal. Berbagai proses biologis dapat saling memperkuat dan akhirnya menghasilkan aktivasi inflamasi yang berlangsung persisten.
Senesens Seluler dan Senescence-Associated Secretory Phenotype
Salah satu mekanisme penting adalah cellular senescence, yaitu keadaan ketika sel mengalami penghentian siklus pembelahan yang relatif menetap sebagai respons terhadap kerusakan atau stres seluler.
Senesens seluler pada dasarnya memiliki fungsi protektif, terutama dalam membatasi proliferasi sel yang mengalami kerusakan DNA. Namun, akumulasi sel senesen dan gangguan mekanisme pembersihannya dapat memberikan dampak yang berbeda pada jaringan yang menua.
Sebagian sel senesen menghasilkan berbagai molekul proinflamasi, kemokin, faktor pertumbuhan, dan enzim yang memodifikasi matriks ekstraseluler. Fenomena ini dikenal sebagai senescence-associated secretory phenotype (SASP).
Komponen SASP dapat mencakup IL-6, IL-8, dan sejumlah mediator lainnya, bergantung pada jenis sel, jaringan, serta rangsangan yang menyebabkan senesens. Sekresi tersebut dapat memengaruhi sel di sekitarnya, mengubah lingkungan mikro jaringan, dan mempertahankan aktivitas inflamasi (2,6,7).
Dengan demikian, sel yang tidak lagi aktif membelah belum tentu menjadi sel yang tidak aktif secara biologis. Pada keadaan tertentu, sel tersebut justru dapat menjadi sumber sinyal inflamasi yang memengaruhi jaringan sekitarnya.
Disfungsi Mitokondria dan Aktivasi Inflamasi
Mitokondria memiliki peranan utama dalam pembentukan energi seluler. Selama proses penuaan, gangguan fungsi mitokondria dapat memengaruhi produksi energi, keseimbangan oksidatif, dan respons terhadap stres seluler.
Mitokondria yang mengalami kerusakan dapat menghasilkan sinyal yang dikenali oleh sistem imun bawaan. Salah satu mekanismenya melibatkan pelepasan komponen seluler, termasuk DNA mitokondria, yang pada keadaan tertentu dapat bertindak sebagai damage-associated molecular patterns (DAMPs).
DAMPs dapat mengaktifkan sejumlah jalur pensinyalan inflamasi, termasuk NF-κB dan inflammasom NLRP3. Aktivasi inflammasom NLRP3, dalam kondisi yang sesuai, memungkinkan aktivasi caspase-1 yang berperan dalam pematangan sitokin IL-1β dan IL-18.
Penelitian molekuler juga mengidentifikasi keterlibatan jalur cGAS–STING dalam respons terhadap DNA yang berada di lokasi seluler yang tidak semestinya. Aktivasi jalur-jalur tersebut merupakan bagian dari mekanisme yang diteliti dalam hubungan antara kerusakan sel dan inflamasi terkait penuaan (7,15).
Walaupun bukti eksperimental mengenai jalur ini cukup kuat, kontribusi relatif masing-masing mekanisme terhadap penyakit pada manusia masih terus diteliti.
Immunosenescence dan Perubahan Regulasi Sistem Imun
Istilah immunosenescence merujuk pada perubahan struktur, komposisi, dan fungsi sistem imun yang terjadi selama penuaan.
Pada sistem imun adaptif, beberapa perubahan yang sering dijumpai meliputi berkurangnya populasi sel T naïf, perubahan komposisi sel T memori, serta menurunnya keragaman respons imun terhadap antigen baru.
Sementara itu, sistem imun bawaan juga mengalami perubahan regulasi. Perubahan tersebut dapat menyebabkan ketidakseimbangan antara aktivasi inflamasi, pengenalan ancaman biologis, dan kemampuan menyelesaikan respons inflamasi.
Immunosenescence dan inflammaging merupakan konsep yang berkaitan, tetapi tidak identik. Immunosenescence menggambarkan perubahan fungsi dan komposisi sistem imun, sedangkan inflammaging menekankan keadaan inflamasi kronis derajat rendah yang muncul dalam konteks penuaan.
Keduanya dapat terjadi secara bersamaan dan saling memengaruhi. Secara klinis, keadaan ini membantu menjelaskan mengapa sebagian lansia dapat mengalami penurunan kualitas respons imun terhadap infeksi atau vaksinasi, sekaligus menunjukkan peningkatan aktivitas inflamasi basal (3,6).
Jaringan Adiposa, Metabolisme, dan Mikrobiota Usus
Jaringan adiposa bukan hanya tempat penyimpanan energi, melainkan juga organ yang memiliki fungsi endokrin dan imunologis.
Akumulasi lemak viseral berkaitan dengan perubahan aktivitas sel imun pada jaringan adiposa, termasuk makrofag, serta peningkatan sekresi mediator inflamasi. Karena itu, obesitas sentral dapat menjadi salah satu faktor yang memperberat inflamasi kronis selama penuaan.
Selain itu, perubahan komposisi mikrobiota usus dan gangguan integritas sawar intestinal diduga dapat memengaruhi aktivasi sistem imun. Pada kondisi tertentu, meningkatnya paparan komponen mikroba terhadap sistem imun dapat berkontribusi terhadap inflamasi sistemik.
Namun, hubungan mikrobiota, permeabilitas usus, dan inflammaging pada manusia tidak selalu bersifat linear. Bukti mengenai mekanisme tersebut berkembang pesat, tetapi penerjemahannya menjadi intervensi klinis spesifik masih memerlukan penelitian lebih lanjut (3–5).
Inflammaging dan Penyakit Terkait Usia
Salah satu alasan inflammaging memperoleh perhatian luas adalah hubungannya dengan berbagai penyakit kronis dan sindrom geriatri. Inflamasi kronis diperkirakan menjadi salah satu mekanisme biologis yang menghubungkan perubahan seluler dengan penurunan fungsi organ.
Namun, hubungan ini perlu dibedakan antara asosiasi epidemiologis, bukti mekanistik, dan hubungan kausal yang telah dibuktikan melalui intervensi klinis.
Sarkopenia dan Frailty
Dalam bidang geriatri, hubungan inflammaging dengan sarkopenia dan frailty menjadi perhatian penting.
Inflamasi kronis dapat memengaruhi homeostasis otot rangka melalui perubahan metabolisme protein, peningkatan aktivitas jalur katabolik, gangguan respons anabolik, dan perubahan kemampuan regenerasi otot.
Mediator inflamasi seperti IL-6 dan TNF-α terlibat dalam jalur biologis yang berhubungan dengan perubahan massa maupun fungsi otot. Meskipun demikian, efeknya bergantung pada konteks biologis, durasi paparan, dan interaksi dengan berbagai mekanisme lainnya.
Pada tingkat klinis, meta-analisis Xu dan koleganya yang dipublikasikan tahun 2022 menggabungkan 53 penelitian potong lintang dari 56 populasi penelitian. Hasilnya menunjukkan bahwa kelompok lansia dengan frailty cenderung memiliki kadar IL-6, CRP, dan TNF-α yang lebih tinggi dibandingkan kelompok pembanding (9).
Temuan tersebut mendukung adanya hubungan antara inflamasi sistemik dan frailty. Akan tetapi, desain potong lintang tidak dapat memastikan arah hubungan sebab-akibat. Inflamasi mungkin berkontribusi terhadap frailty, sementara frailty, penyakit penyerta, dan penurunan aktivitas fisik juga dapat memengaruhi keadaan inflamasi.
Dengan demikian, inflammaging dapat dipandang sebagai salah satu mekanisme yang relevan dalam patogenesis frailty, tetapi bukan satu-satunya penjelasan biologis terhadap sindrom tersebut.
Penyakit Kardiovaskular dan Gangguan Metabolik
Inflamasi memiliki peranan penting dalam pembentukan dan perkembangan aterosklerosis. Aktivasi sistem imun bawaan, perubahan fungsi endotel, dan interaksi mediator inflamasi dengan jaringan vaskular merupakan bagian dari mekanisme penyakit tersebut.
Hubungan inflamasi dengan penyakit kardiovaskular memiliki dukungan bukti kausal yang lebih kuat dibandingkan sejumlah kondisi terkait usia lainnya.
Penelitian CANTOS menunjukkan bahwa penghambatan IL-1β menggunakan canakinumab dapat mengurangi kejadian kardiovaskular berulang pada kelompok pasien tertentu dengan riwayat infark miokard dan peningkatan hs-CRP. Temuan ini memberikan bukti bahwa jalur inflamasi tertentu berkontribusi secara kausal terhadap risiko aterotrombotik (13).
Namun, hasil penelitian tersebut tidak membuktikan bahwa penghambatan inflamasi secara umum dapat menghentikan proses penuaan ataupun memperbaiki seluruh sindrom geriatri.
Pada penyakit metabolik, inflamasi kronis juga berhubungan dengan resistensi insulin, disfungsi jaringan adiposa, dan gangguan metabolisme glukosa. Hubungan ini melibatkan interaksi timbal balik antara jaringan metabolik dan sistem imun, sehingga sulit dipisahkan menjadi mekanisme yang berdiri sendiri (4,5).
Gangguan Neurodegeneratif dan Penurunan Fungsi Kognitif
Peran inflamasi pada sistem saraf pusat semakin banyak diteliti, terutama dalam kaitannya dengan aktivasi mikroglia, perubahan fungsi sawar darah-otak, dan gangguan regulasi neuroimun.
Inflamasi sistemik yang berlangsung kronis berpotensi memengaruhi lingkungan inflamasi pada sistem saraf pusat. Mekanisme ini diduga berkontribusi terhadap sejumlah proses neurodegeneratif dan penurunan fungsi kognitif yang berkaitan dengan usia.
Meski demikian, hubungan inflammaging dengan demensia bersifat kompleks. Perubahan vaskular, akumulasi protein patologis, faktor metabolik, dan penyakit penyerta dapat berinteraksi dengan mekanisme inflamasi. Oleh sebab itu, peningkatan sitokin inflamasi tidak dapat digunakan sebagai bukti tunggal bahwa seseorang sedang mengalami proses neurodegeneratif (3,6).
Apakah Inflammaging Dapat Diukur Secara Klinis?
Pertanyaan yang penting bagi praktik kedokteran adalah apakah inflammaging sudah dapat didiagnosis melalui pemeriksaan laboratorium.
Sejumlah biomarker, terutama hs-CRP, IL-6, dan TNF-α, banyak digunakan dalam penelitian. Namun, hingga saat ini belum terdapat satu biomarker ataupun kombinasi pemeriksaan yang diterima secara universal sebagai standar diagnosis klinis inflammaging (6–8).
CRP, misalnya, merupakan protein fase akut yang sangat dipengaruhi oleh berbagai keadaan seperti infeksi, obesitas, penyakit inflamasi, keganasan, dan kerusakan jaringan. Peningkatan CRP pada pasien lanjut usia tidak dapat secara otomatis diinterpretasikan sebagai akibat penuaan.
Demikian pula, interpretasi IL-6 membutuhkan pemahaman terhadap konteks biologisnya. IL-6 tidak hanya memiliki fungsi proinflamasi, tetapi juga dapat diproduksi oleh otot rangka selama aktivitas fisik sebagai myokine yang terlibat dalam pengaturan metabolisme dan respons antiinflamasi tertentu (10).
Hal tersebut menunjukkan bahwa satu molekul yang sama dapat memiliki konsekuensi biologis berbeda, bergantung pada jaringan asal, mekanisme pensinyalan, durasi paparan, dan keadaan fisiologis individu.
Perkembangan penelitian terkini mulai mengarah pada pendekatan multiparameter, termasuk kombinasi biomarker inflamasi, profil sel imun, data metabolomik, dan model inflammatory aging clocks. Namun, sebagian besar pendekatan tersebut masih berada dalam ranah penelitian dan belum menjadi standar pelayanan geriatri rutin (8).
INTERPRETASI KLINIS
Belum terdapat biomarker tunggal yang diterima secara universal untuk mendiagnosis inflammaging. Peningkatan CRP, IL-6, atau TNF-α harus diinterpretasikan berdasarkan kondisi klinis serta kemungkinan penyebab inflamasi lainnya.
Dapatkah Inflammaging Dimodifikasi?
Pemahaman mengenai inflammaging membuka kemungkinan bahwa sebagian proses biologis yang berkaitan dengan penuaan dapat dipengaruhi melalui intervensi tertentu.
Namun, upaya mengendalikan inflammaging tidak identik dengan menekan seluruh respons inflamasi. Sistem imun tetap membutuhkan kemampuan membentuk respons inflamasi yang memadai untuk menghadapi infeksi dan memperbaiki kerusakan jaringan.
Aktivitas Fisik sebagai Intervensi yang Relevan
Aktivitas fisik merupakan salah satu intervensi yang memiliki dukungan penelitian cukup baik terhadap kesehatan fungsional lansia dan perubahan sejumlah biomarker inflamasi.
Sebuah umbrella review tahun 2025 yang mengevaluasi berbagai tinjauan sistematis mengenai intervensi latihan pada lansia menunjukkan bahwa aktivitas fisik secara umum dapat menurunkan kadar CRP dan TNF-α. Sementara itu, hasil terhadap IL-6 lebih bervariasi dan belum sepenuhnya konsisten (11).
Penelitian LIFE juga menunjukkan bahwa program aktivitas fisik terstruktur dapat mengurangi kejadian disabilitas mobilitas mayor pada lansia yang berisiko mengalami keterbatasan fungsi (12).
Walaupun penelitian tersebut tidak secara langsung membuktikan bahwa manfaat fungsional terjadi melalui perbaikan inflammaging, hasilnya memperkuat pentingnya aktivitas fisik sebagai bagian dari intervensi kesehatan lansia.
Rekomendasi WHO mencakup aktivitas aerobik yang disesuaikan dengan kemampuan individu, latihan penguatan otot, serta latihan keseimbangan dan aktivitas multikomponen pada kelompok usia lanjut (14).
Pengendalian Faktor Metabolik dan Penyakit Penyerta
Upaya menjaga status metabolik, mempertahankan komposisi tubuh yang sehat, mencukupi kebutuhan nutrisi, dan mengendalikan penyakit kronis merupakan bagian penting dari pelayanan geriatri.
Intervensi nutrisi, pengendalian obesitas, penghentian merokok, dan pengurangan paparan faktor lingkungan yang merugikan memiliki rasionalitas biologis dalam konteks inflamasi kronis.
Namun, manfaat berbagai intervensi tersebut terhadap luaran klinis tidak boleh secara otomatis dianggap sebagai bukti bahwa intervensi tersebut bekerja melalui penghambatan inflammaging. Efek kesehatan dapat berlangsung melalui banyak mekanisme yang saling berkaitan.
Terapi Farmakologis dan Penelitian Geroscience
Berbagai pendekatan farmakologis sedang diteliti, antara lain penghambatan jalur inflamasi tertentu, modulasi metabolisme seluler, serta terapi yang menargetkan sel senesen.
Terapi senolytic, misalnya, dikembangkan dengan tujuan mengurangi akumulasi sel senesen pada kondisi biologis tertentu. Meskipun penelitian praklinis memberikan hasil yang menjanjikan, keamanan, efektivitas, pemilihan pasien, dan manfaat klinis jangka panjang pada manusia masih memerlukan pembuktian lebih lanjut.
Keberhasilan suatu obat menghambat mediator inflamasi tidak secara otomatis berarti bahwa obat tersebut dapat digunakan sebagai terapi antipenuaan. Penelitian CANTOS, misalnya, juga menemukan peningkatan kejadian infeksi fatal pada kelompok canakinumab dibandingkan plasebo, sehingga keseimbangan manfaat dan risiko tetap menjadi pertimbangan utama (13).
Dengan demikian, pendekatan farmakologis yang secara khusus ditujukan untuk mengatasi inflammaging belum dapat direkomendasikan sebagai terapi rutin pada lansia tanpa indikasi klinis yang telah terbukti (6–8).
Implikasi bagi Praktik Kedokteran Geriatri
Konsep inflammaging memiliki implikasi yang lebih luas daripada sekadar pengukuran sitokin inflamasi.
Dalam pelayanan geriatri, pendekatan ini memperkuat pemahaman bahwa berbagai sindrom dan penyakit kronis dapat memiliki mekanisme biologis yang saling berhubungan. Sarkopenia, frailty, penyakit kardiovaskular, gangguan metabolik, dan penurunan kapasitas fungsional tidak selalu berkembang secara independen.
Meskipun demikian, implikasi praktisnya bukanlah melakukan pemeriksaan seluruh biomarker inflamasi pada setiap pasien lanjut usia.
Evaluasi klinis tetap harus diarahkan pada penilaian komprehensif yang meliputi penyakit penyerta, status nutrisi, massa dan kekuatan otot, mobilitas, fungsi kognitif, kemampuan aktivitas sehari-hari, serta faktor psikososial.
Apabila ditemukan peningkatan penanda inflamasi, dokter tetap perlu mengevaluasi penyebab klinis yang relevan, termasuk infeksi, penyakit autoimun atau inflamasi, keganasan, dan kondisi lain yang sesuai dengan temuan anamnesis maupun pemeriksaan fisik.
Pendekatan tersebut penting agar konsep inflammaging tidak berubah menjadi label diagnostik yang justru mengaburkan penyebab penyakit yang sebenarnya dapat diidentifikasi dan ditangani.
Pada akhirnya, pemahaman mengenai inflammaging dapat memperkaya penalaran klinis dokter dalam menilai kerentanan biologis pasien lanjut usia, tanpa menggantikan prinsip diagnostik dan terapeutik berbasis bukti.
IMPLIKASI DALAM PELAYANAN GERIATRI
Pemahaman inflammaging dapat memperkaya penilaian kerentanan biologis lansia, tetapi tidak menggantikan asesmen geriatri komprehensif, evaluasi penyakit penyerta, dan intervensi klinis berbasis bukti.
Kesimpulan
Inflammaging merupakan salah satu konsep penting dalam perkembangan ilmu biologi penuaan. Keadaan inflamasi kronis derajat rendah yang berkaitan dengan bertambahnya usia muncul melalui interaksi kompleks antara senesens seluler, disfungsi mitokondria, perubahan regulasi sistem imun, gangguan metabolisme, dan faktor lingkungan.
Bukti ilmiah menunjukkan adanya hubungan yang konsisten antara peningkatan aktivitas inflamasi dengan sejumlah penyakit terkait usia serta sindrom geriatri, termasuk frailty dan sarkopenia. Namun, kekuatan bukti kausal berbeda untuk setiap kondisi, dan tidak seluruh hubungan yang ditemukan dalam penelitian observasional dapat langsung diterjemahkan menjadi intervensi terapeutik.
Bagi praktik kedokteran, pemahaman inflammaging memberikan perspektif biologis yang penting untuk menjelaskan keterkaitan antara penuaan, multimorbiditas, dan penurunan kapasitas fungsional. Walaupun belum tersedia pendekatan diagnosis maupun terapi spesifik yang dapat diterapkan secara rutin, konsep ini membuka peluang penelitian translasi menuju intervensi yang lebih terarah.
Penuaan bukan semata-mata proses inflamasi, tetapi inflamasi kronis merupakan salah satu mekanisme yang turut membentuk perjalanan penuaan. Memahami hubungan tersebut menjadi langkah penting dalam pengembangan pelayanan geriatri yang tidak hanya berorientasi pada pengobatan penyakit, tetapi juga pada pemeliharaan fungsi dan kualitas hidup.
Daftar Pustaka
1. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244–254. “https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x” (https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x)
2. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243–278. “https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001” (https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001)
3. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018;15:505–522. “https://doi.org/10.1038/s41569-018-0064-2” (https://doi.org/10.1038/s41569-018-0064-2)
4. Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25:1822–1832. “https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0” (https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0)
5. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:576–590. “https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4” (https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4)
6. Andonian BJ, Hippensteel JA, Abuabara K, et al. Inflammation and aging-related disease: A transdisciplinary inflammaging framework. GeroScience. 2025;47:515–542. “https://doi.org/10.1007/s11357-024-01364-0” (https://doi.org/10.1007/s11357-024-01364-0)
7. Zeidan RS, Shirali AS, Reinhard S, et al. Inflammaging: From Mechanisms to Clinical Implications and Targeted Interventions. Aging Dis. Published online April 24, 2026. “https://doi.org/10.14336/AD.2025.1557” (https://doi.org/10.14336/AD.2025.1557)
8. Franceschi C, Olivieri F, Moskalev A, Ivanchenko M, Santoro A. Toward precision interventions and metrics of inflammaging. Nat Aging. 2025;5:1441–1454. “https://doi.org/10.1038/s43587-025-00938-7” (https://doi.org/10.1038/s43587-025-00938-7)
9. Xu Y, Wang M, Chen D, Jiang X, Xiong Z. Inflammatory biomarkers in older adults with frailty: a systematic review and meta-analysis of cross-sectional studies. Aging Clin Exp Res. 2022;34:971–987. “https://doi.org/10.1007/s40520-021-02022-7” (https://doi.org/10.1007/s40520-021-02022-7)
10. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev. 2008;88(4):1379–1406. “https://doi.org/10.1152/physrev.90100.2007” (https://doi.org/10.1152/physrev.90100.2007)
11. Mathot E, Hemadeh A, Knoop V, et al. The effect of physical interventions in older adults on inflammatory markers (IL-6, IL-10, CRP, TNF-α): an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Innov Aging. 2025;9(7):igaf072. “https://doi.org/10.1093/geroni/igaf072” (https://doi.org/10.1093/geroni/igaf072)
12. Pahor M, Guralnik JM, Ambrosius WT, et al. Effect of structured physical activity on prevention of major mobility disability in older adults: The LIFE Study randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(23):2387–2396. “https://doi.org/10.1001/jama.2014.5616” (https://doi.org/10.1001/jama.2014.5616)
13. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. “https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707914” (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707914)
14. World Health Organization. WHO Guidelines on Physical Activity and Sedentary Behaviour. Geneva: World Health Organization; 2020. “WHO Guidelines” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK566046/)
15. Tero-Vescan A, Ștefănescu R, Pușcaș A, Buț M, Ősz B-E, Slevin M. Inflammaging Beyond Biomarkers: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities. Curr Issues Mol Biol. 2026;48(6):629. “https://doi.org/10.3390/cimb48060629” (https://doi.org/10.3390/cimb48060629)